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执业药师临床药物治疗学备考资料电子版篇一
临床药物学注重药物学与临床学的紧密联系，是以药物在临床治疗中的实际为目标的。下面是应届毕业生小编为大家搜索整理的执业药师临床药物治疗学备考资料，希望对大家有所帮助。
遗传药理学与个体化药物治疗
近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么?是依据药品说明书上的适应证和标准剂量。即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合理。
虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域， z{整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而，
近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局 (fda)也于2005年3月22 日颁布了面向药厂的 “药物基因组学资料呈递(pharmacogenomic data submissions)”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型 “个体化用药”进程，最终达到视 “每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。
1.药物代谢酶
关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。
细胞色素p4502d6(cyp2d6)酶仅占肝脏中总cyp的1%～2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种，包括 β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经cyp2d6氧化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(em)和弱代谢者(pm)。迄今已发现与cyp2d6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型(pm)的出现。不同cyp2d6 等位基因的频率存在着种族差异。
例如，白种人pm发生率为 5%～10%，而中国人仅为 1%左右。相反，中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(im)，其分子机制为存在着催化活性下降的cyp2d6*10 等位基因，频率在中国人中间高达58%。卡维洛尔是临床常用的 α、β受体阻滞剂。研究发现，r-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 l/hr，而异喹胍强代谢者中r-卡维洛尔的清除率为 119.2±26.9 l/hr。s-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 auc 为104.04±19.95 nghr /ml，而异喹胍强代谢者中s-卡维洛尔的auc为72.7±11.4 nghr/ml。
这一结果表明，cyp2d6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。cyp2c19 亦是多态性表达的 p450 酶，人群中常见的突变等位基因为 cyp2c19*2 与cyp2c19*3。cyp2c19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而cyp2c19*3频率亚裔人为8%，白种人小于1%。cyp2c19基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出
一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于cyp2c19的基因型，em和pm对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 cyp2c19 的基因多态性存在着相关性。具有 cyp2c19*2和 cyp2c19*3 变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。cyp3a4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 cyp450 酶。有研究表明，cyp3a4野生型比突变型的'个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致dna损伤的反应中间物的产生有关。
硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase，tpmt)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-mp)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予tpmt 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-mp，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～i5倍的6-mp可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。
2.药物转运蛋白
近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因mdri 编码的p-糖蛋白。p-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为atp依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。现在普遍认为，肿瘤细胞内 p-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，mdric3435t多态性与p-糖蛋白的表达相关，3435cc基因型表达水平较高，在p-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的auc显著低于 3435tt基因型个体。双嘧达谟使3435cc基因个体的地高辛吸收率提高了55%，3435tt基因型个体提高了20%。
3.药物靶标和受体
涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，β 肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对β 肾上腺素受体阻滞剂的反应存在着很大的差异，其中体内 β 肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一。
另一方面，遗传背景不同的种族对 β 肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。β 受体常见遗传多态性为 ser49gly 与 gly389arg 多态性，临床试验表明，1健康受试者在使用 β1受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与ser49gly与gly389arg多态性关联，表现为389arg 纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，β 肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。β 肾上腺素受体1 2在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，β 肾上腺素受体编码区域密码子 16 呈多态性(gly16arg)。
与 gly16 纯合子携带者相比较，arg16 纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强 5.3和2.3倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。血管紧张素转换酶(ace)的基因多态性显著影响ace 的功能并导致对 ace抑制剂的敏感性发生改变。表现在ace 的 16 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ace活性;在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ace抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素ⅱi 型受体 (at1r)基因a1166c 多态性与集体对血管紧张素ⅱ的反应性及多数降压药物的治疗效果有关[22];载脂蛋白 e 突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等。
上述研究进展表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。
相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异;而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，“量体裁衣”，实现由 “对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。
从这方面看，chf比某些恶性肿瘤更为凶险。病情严重者 (纽约心脏病协会nyhaⅳ，即who分级标准ⅳ)，1年内病死率高达50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭。治疗chf的费用也很客观，美国chf患者每年耗费达380亿美元。
chf病理生理改变：
1)血液动力学异常：主要表现为动脉系统血液灌流不足，静脉系统淤血;多项血流动力学参数都有改变，如：心输出量(co)、射血分数(ejection refaction,ef)心脏指数(ci)、左室内压最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒张末压 (lvedp)、右室舒张末压 (rvedp)和右房压 (rap)升高;
2)神经内分泌激活：交感神经系统、ras、血管加压素 (vp)↑，导致小血管痉挛，外周阻力增加，心率增加，血液和局部组织中atⅱ水平升高也引起小动脉痉挛，醛固酮升高，
不仅加重血液动力学紊乱，还直接损害心脏，加剧chf恶化，形成恶性循环;
3)心肌受损，心室重构：心肌受损，心肌负荷过重，使室壁应力增加，导致心室扩大，
心肌肥厚，以代偿维持心室功能，但肥大的心肌细胞处于缺血和能量饥饿状态，致使心肌死亡和纤维化。剩下的寸活心肌，负荷进一步加重并伴进行性纤维化，如此恶性循环，至不可逆心肌损害的终末阶段。
根据患者临床表现，可分为：
1)左心功能不全：主要表现为肺循环淤血和心排除量降低综合征。
2)右心功能不全：主要表现为体循环过度充盈，静脉压离增高，各脏器淤血、水肿，产生体循环淤血综合征。右心功能不全多继发于左心功能不全。
3)全心功能不全：又称双侧心功能不全，临床上最常见。《实用内科治疗学》p978
治疗方法：
心功能不全的治疗目的：纠正血流动力学异常，缓解症状;提高运动耐量，改善生活质量;防止心肌损害进一步加重，阻止、延缓或逆转心肌或血管重构;延长患者寿命，降低病死率。
心功能不全治疗原则：去除心功能不全发生发展的始动机制，预防和治疗原发病;稳定心功能不全的适应或代偿机制，避免发展到失代偿阶段;缓解心功能异常。
1)一般治疗：消除病因和诱发因素，如：控制高血压，改善心肌缺血，心律失常，治疗甲亢等;休息;控制钠盐食入。
2)手术和介入疗法：矫正先天性心脏畸形、心脏瓣膜病变修补、冠脉搭桥、支架等。
3)心理治疗：
4)药物治疗：药物治疗chf历史悠久。
公元前16世纪，在埃及草纸文中就记载海葱利尿作用;
公元前4世纪希腊人发现海葱 (地中海洋葱)的提取物能促进利尿;此后近2000年欧洲人用洋地黄叶内服利尿;
公元1785年英国医师 ing 首次报道了洋地黄有利尿作用并间接提及洋地黄对心脏的作用，但并未将消除水肿与心脏作用联系起来;
19世纪洋地黄曾被用于治疗多种疾病，如发热、炎症等，19世纪最重要的工作是从洋地黄中提取了混合苷及纯苷;20世纪20年代发展为治疗chf的主要药物;
我国东汉末年著名医学家张仲景所著 《金匮要略方论》中记载的用华东葶苈子加大枣的“泻肺汤”治疗 “肺壅喘急不得卧”、“面目浮肿”这些症状都符合chf病情。是祖国医学最先认识并使用含强心苷的植物治疗chf的记载。20世纪50年代前是单独用洋地黄类强心苷治疗chf时代。
治疗chf的药物研究进展及分类：
20世纪50年代前：当时认为chf的主要原因是心肌收缩力下降，所以单独使用增加心肌收缩力的药物 (强心苷类 地高辛等)，即心-心治疗模式;
20世纪50年代后：认识到chf 与水肿、体液调整障碍有关，提出了心-肾治疗模式，即采用利尿药 (利尿药 噻嗪类)加强心药不仅可以消除chf 时的水肿，还发现由于减少了血容量，可以减轻心脏负荷，改善心功能，是治疗chf的重大进展;
20世纪70年代：了解到许多血液动力学参数与chf的关系，提出了心-循环、心-血流动力学治疗模式，推动临床使用血管扩张药 (硝普钠等)、正肌血管扩张药 (氨力农、米力农等)、β-受体激动药 (多巴酚丁胺等)治疗chf;
20世纪80年代：acei 有阻止心脏重构，降低死亡率作用，同时认识到心脏重构是 chf最重要的危险因素，它的发生与交感神经、肾素血管紧张素醛固酮系统等神经体液因素有关，提出了心-神经体液治疗模式。采用了血管紧张素转化酶 (acei)卡托普利等以及angⅱ受体(at )阻断药 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶ⅲ抑制药 (安力农等);
20世纪90年代：对心-神经体液治疗模式有了进一步认识，将原来视为禁用的 β-受体阻断药 (卡维地洛等)用于治疗chf，取得了降低病死率的效果;同时，钙增敏剂 (近10年)匹莫苯等、钙通道阻滞药 (近10年) 氨氯地平等.未来：基因工程与分子生物学的进展已渗入到心血管医学研究中，chf发病时也见基因表达异常，因此预测基因治疗必将是新世纪治疗chf的新方向之一。
(一)强心苷类
强心苷是一类具有正性肌力作用的苷类化合物，分为两级。植物中的是天然的一级苷，如毛花苷丙 (西地兰)，我国含强心苷的植物资源丰富，8个科30余种植物分布在全国各地，如夹竹桃科的夹竹桃、罗布麻等。提取过程中经水解得到的是二级苷，如地高辛、洋地黄苷、铃兰毒苷等。
[构效关系]
强心苷由糖和苷元结合而成。苷元是由一个甾核和一个不饱和内酯环结合而成，是药物发挥正性肌力作用的基本结构。糖的种类除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黄毒糖，糖是正性肌力的辅助成分，能增加苷元的水溶性，延长苷元的作用时间。糖的数量也影响苷元作用，一般三糖苷作用最强。各种强心苷的作用性质基本相同，只是化学结构上某些取代基团不同，故作用有强弱、快慢、久暂之分。作用强度与作用持续时间重要取决于经过醚桥与甾核 c3连接的1-4个分子的糖，如果改变糖的连接位置，则强心苷作用强度减弱，持续时间缩短。强心苷与肾上腺皮质激素都有甾核，但它们的甾核结构各异。强心苷甾核上有三个重要取代基，即强心苷发挥正性肌力作用所必须的结构：①c3位上的 β 羟基;②c14的 β构型的羟基且羟基的多少与药物的极性有关，③c17必须是不饱和的内酯环，如为饱和内酯环或开环结构则失去正性肌力作用。
[药理作用与机制]
1.对心脏的作用
①加强心肌收缩力 (正性肌力作用positive inotropic action)
强心苷对心脏有高度选择性，对正常人心输出量影响不大，因为药物增强心肌收缩力的作用与收缩血管，增强外周阻力的作用相抵消。对chf患者，能明显加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全症状。(通过间接反射性作用，抑制了处于兴奋状态的交感神经活动，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。
心肌收缩过程由三方面因素决定：
①收缩蛋白及调节蛋白;
②物质代谢与能量供应;
③兴奋-收缩偶联的关键物质ca2+。
加快心肌纤维缩短速度，使心室收缩期缩短，ecg表现为q-t间期缩短，舒张期相对延长，从而增加心肌供血和回心血量;心肌收缩力加强，心输出血量增加，心室内残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力降低，使患者心肌耗氧量降低。
②减慢心率 (负性频率作用negative chronotropic action)
心功能不全时心率加快是因为心输出量减少，交感神经活性增高，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器敏感性下降所致的一种代偿反应。强心苷减慢心率是继发于药物的正性肌力作用，即心肌收缩力加强所产生的强有力的脉搏波动，作用于窦弓压力感受器，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结使心率减慢。此外药物还可以直接兴奋迷走神经与结状神经节，增加窦房结对ach的反应性。ecg表现为p-p间期延长。
心率减慢对缓解心功能不全时的症状是有利的，因为心率减慢可减少心肌耗氧量，有利于心脏休息;同时由可因舒张期延长增加静脉回心血量，心排出量得以提高;另外冠脉血流量增加有利于心肌营养供应 (舒张期的冠脉血流量占总冠脉血量的85%)。
③对心肌耗氧量的影响
决定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收缩力、心率、每分钟射血时间、心室壁张力 (心室容积)，其中心室壁张力最重要。心功能不全时 ，往往因为心脏扩大，心室壁张力增加使心脏耗氧量增加，加之心率加快进一步加重了心肌耗氧量。强心苷可因使chf的心肌收缩力加强而增加心肌耗氧量，但心肌收缩力加强使射血时间缩短，心室内残余血量减少，心室容积缩小，心室壁张力下降，以及对心脏的负性频率的综合作用，心肌总耗氧量非但不增加反而有所下降。这也是强心苷类药物的正性肌力作用区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。这一特点对于心脏已经扩大并伴有心绞痛的chf患者是有益的，但对于对正常人或心室容积未扩大的冠心病、心绞痛患者，可增加耗氧量，并无益处。
④对心肌电生理特性的影响
强心苷对心肌电生理的影响是复杂的，它有直接对心肌细胞的作用，也有通过迷走神经的间接作用，还有心脏的不同部位、药物的不同剂量、病情的不同，反映不尽相同，作用也有差异。
强心苷在治疗剂量下可通过增加迷走神经兴奋性这一间接作用，加速 k+外流，增加最大舒张电位与阈电位的距离，从而降低窦房结的自律性使窦性频率减慢，也使心房有效不应期缩短。
迷走神经兴奋还可减慢ca2+ 内流，房室结除极减慢，因而房室传导减慢。这是强心苷治疗防扑、房颤的重要依据。
另外强心苷还可以通过抑制 na -k -atp 酶的直接作用，减少细胞内 k ，减小最大舒张张电位 (mdp 绝对值减小)与阈电位的距离，提高浦氏纤维的自律性和缩短erp。这是地高辛中毒时出现室颤或室性心动过速的机制。
⑤对ecg的影响
治疗剂量的强心苷最早引起ecg t波的变化，出现幅度减小、低平甚至倒置。s-t段下降并呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关;p-r间期延长反映传导速度减慢;q-t间期缩短，说明浦氏纤维和心室肌apd 时程缩短;p-p间期延长，反映心率减慢。ecg 检查不仅是临床判断是否应用强心苷的依据，也是检查药物是否中毒的依据。
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